罗氏阿瓦斯汀：身份尴尬的罗氏抗癌明星药

阿瓦斯汀是FDA批准的第一个抗肿瘤血管生成的药物，罗氏明星药，阿瓦癌明上个月被吊销了乳腺癌治疗许可，斯汀身份去年引发了上海55人失明事件。尴尬

昨天，星药英国发布了一项代号为ICON7的罗氏研究，称阿瓦斯汀可以减缓化疗时卵巢癌的阿瓦癌明增长，但是斯汀身份并不能延长患者生命。这就意味着，尴尬阿瓦斯汀很可能无法获得美国FDA批准来治疗卵巢癌，星药虽然欧盟已经批准了这一点。罗氏这和上个月29日FDA正式决定撤销阿瓦斯汀治疗乳腺癌许可比起来，阿瓦癌明简直是斯汀身份小巫见大巫。对于我们中国人来说，尴尬提到阿瓦斯汀，星药就容易想到去年9月8日上海那一场失明事件：55个眼疾患者因为注射阿瓦斯汀失明，我们心里不免就有些抗拒。但不可辩驳的是，阿瓦斯汀确实是罗氏旗下的抗癌明星药，2009年，它为罗氏带来59亿美元销售额，大有赶超辉瑞立普妥之势。畅销的背后必定是有疗效在做支撑。这些正面负面的消息交织在一起，让我们无法给阿瓦斯汀下一个简单的定义，这是阿瓦斯汀的悲哀还是罗氏的悲哀呢？

阿瓦斯汀是FDA在2004年2月26日正式批准的第一个抑制肿瘤血管生成的抗癌药。它的作用机理很简单，就是抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤营养供应，“饿死”肿瘤。说起来是很容易，但是从美国科学家福克曼提出“肿瘤血管内生”假说，到最后费拉拉（Napoleone Ferrara）在实验室把它实现、FDA最终批准它，中间整整经历了31年时间。

阿瓦斯汀出来后，果然不负重望，第一年仅在美国即就取得了15亿美元的销售额，2006年取得26亿美元的销售额，2009年达到59亿美元。费拉拉则因为阿瓦斯汀和另一个基于同类原理研制的乐明清获得了2010年的拉斯克（Lasker）临床医学奖。在医药界，拉斯克临床医学奖荣誉仅次于诺贝尔奖。

后来，有医生发现，阿瓦斯汀也可以用来治疗老年黄斑变性。老年黄斑变性是视网膜内新生血管造成的，多数老年人失明都是由此引起。阿瓦斯汀含有抗血管内皮增生因子（VEGF），因此也就能抑制视网膜内血管生成，从而起到治疗作用。但是，在阿瓦斯汀的说明书上并没有提到这一点，罗氏也没有向FDA申请这一适应症，所以如果医生使用这个药物，就属于超适应症使用，在有些国家，例如我国，是违法的。所以我国的医生都是在偷偷使用这个药物。

2010年9月8日，上海市第一人民医院给患者集体注射阿瓦斯汀，结果导致55个患者失明。监管部门最后给的结论是上海第一医院给患者注射的是“假药”。这里所说的假药并不是药物成分作假，而是因为医生对它的使用超出了规定范围。在我国，只要药品所标明的适应症或者功能主治超过规定范围的，就按照假药论处。   

安维汀的分装需要在无菌环境下进行，并在开启后尽快使用

也就是说，医院给患者注射的阿瓦斯汀是真的，问题可能是阿瓦斯汀受到了污染。阿瓦斯汀是一种生物制剂，是一种单克隆抗体蛋白，对环境要求极高，要在2-8℃的环境中保存，不能摇晃，拆封后保存时间不能超过24小时。而且罗氏生产的阿瓦斯汀都是100㎎装，而每次注射眼睛只要1.25㎎，所以医生在使用的时候要将其多次分装。阿瓦斯汀里面没有防腐剂，所以分装要在严格无菌的条件下进行，否则极易受到污染。人们推测阿瓦斯汀就是在运输和分装的过程中受到污染，才导致蛋白质变性，使患者眼睛失明的。

在美国，FDA对超适应症使用没有多大限制，只要医生和患者双方都同意就可以了。但是在中国不行，这属于违法用药。问题是，既然阿瓦斯汀可以治疗眼疾，罗氏为什么不向FDA申请这一适应症呢？

这要从罗氏的另一个药物乐明清说起。当时，费拉拉在实验室不仅研制出了阿瓦斯汀，也遵循同一思路研制出了乐明清，专门用于治疗老年黄斑变性。和阿瓦斯汀不同的是，乐明清价格非常昂贵。单剂量乐明清的治疗价格是单剂量阿瓦斯汀的40倍，乐明清每月1次治疗组患者的人均治疗费用为23400美元/年，阿瓦斯汀每月1次治疗组为595美元/年；乐明清按需治疗组为13800美元/年，阿瓦斯汀按需给药组为385美元/年。去年4月28日，顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项关于乐明清与阿瓦斯汀治疗老年黄斑变性的对比研究，表明乐明清和阿瓦斯汀在治疗老年黄斑变性方面效果相差无几，这更为人们选择阿瓦斯汀治疗黄斑变性提供了信心。

美国的医生和病人曾经因罗氏公司禁用安维汀治疗眼病而集体反对

但是，把阿瓦斯汀用作眼科治疗，毕竟与专门治疗药物的乐明清不一样，药物分子、给药途径都发生了改变，这肯定会存在一些问题。

首先，医生需要将大剂量的阿瓦斯汀分成小剂量使用，如前所述，这存在着极大的被污染的风险。其次，阿瓦斯汀是全抗体分子，分子量约为乐明清的三倍。这就决定了两者在药物代谢半衰期和药物渗透效果上存在显著差异。阿瓦斯汀并不是按照眼科用药的标准生产，而乐明清在颗粒限制上则有着明确的要求。另外，即使病人用阿瓦斯汀治疗眼疾，由于FDA并没有明确规定这一适应症，因此很多医生，特别是我国医生，就不能光明正大地使用这个药物。从病人到医生，很多都希望罗氏能够申请阿瓦斯汀的眼科适应症，或者开发小剂量的阿瓦斯汀眼科用药。

但是罗氏并没有这个意愿。甚至2007年，罗氏旗下的基因泰克公司还向美国医生学会发公开信，反对将阿瓦斯汀用于治疗老年黄斑变性。其中的道理不言而喻。如果阿瓦斯汀可以用来治疗老年黄斑变性了，那乐明清怎么办？乐明清也是罗氏的重磅炸弹药，两者如此之大的价格悬殊，势必会造成乐明清滞销。

相反，从另一个方面，罗氏不遗余力地大力开发阿瓦斯汀新的适应症范围，从开始FDA批准的治疗转移性结肠癌和非小细胞肺癌到后来进行实验的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌，明显看出罗氏是想把它所有的作用都榨出来。但是同样明显的是，这些都让罗氏失望了。乳腺癌治疗许可被吊销，前列腺癌临床试验失败，卵巢癌临床试验效果也不理想，罗氏或许要尝试着再投入十年、二十年或者三十年，开发出另一款药物。从另一个角度来说，如果罗氏为阿瓦斯汀申请了治疗老年黄斑变性的新的适应症，生产出专门适用于眼睛的版本，真的会损失很多吗？也许未必。药企的利润是一方面，可是药企最大的责任在于改善人类健康。如果只是一味逐利，不为人们的健康及实际情况着想，那么最后人们也会弃之而去，所谓的畅销最终只是昙花一现。